内耳保護薬（Otoprotection）

⚠️ 医療者向け研究レビュー。診療判断・医学的助言ではない。最終判断は一次資料と専門家の評価による。最終更新: 2026-06-04 ／反映論文: 11件（全身STSレビュー[全文]・ピボタルRCT2本・小児耳毒性管理[全文]・局所STSゲル前臨床[全文]・実臨床STS-P・小児試験設計・候補薬俯瞰・成人SR/MA・騒音性抗酸化前臨床SR/MA）／未レビュー

サマリ（現時点の到達点）

内耳保護薬(otoprotection)は、薬剤性・騒音性などの内耳傷害から有毛細胞・聴神経を守る薬理戦略の総称。現時点の背骨はシスプラチン誘発難聴(CIHL)の保護に集中しており、騒音性・アミノグリコシド耳毒性や新規DDSの中核はまだ未取得。

シスプラチン耳毒性の機序は、蝸牛での活性酸素種(ROS)産生（NOX3・キサンチン酸化酵素の活性化、グルタチオン消費）→ミトコンドリア障害・脂質過酸化・炎症(NF-κB/STAT1↑, STAT3↓)・カルシウム制御異常→有毛細胞アポトーシスが中核で、保護薬はこのROS/不活化を標的とする（confidence:high）。

全身投与チオ硫酸ナトリウム(STS)が最有力かつ唯一の承認耳保護薬である。STSは①シスプラチンと結合して不活化、②cotransporter-2で蝸牛細胞内に入りグルタチオンを上昇させROS生成を抑制する2機序を持つ（confidence:high）。前臨床31本+ピボタルRCT2本の集約で全身STSがCIHLの発生と程度を有意に低減することが一貫し、FDA/EMA/MHRAが生後1か月以上・非転移固形腫瘍に対しシスプラチン終了6時間後10–20 g/m² 静注で承認した（confidence:high）。承認の根拠はSIOPEL 6（標準リスク肝芽腫109例、聴力障害63%→33%、RR 0.52 [95%CI 0.33–0.81]、生存維持）とACCL0431（全腫瘍型104例、56%→29%、P=.00022）（confidence:high）。

抗腫瘍効果との両立は投与タイミングの分離が鍵で、シスプラチン血中ピークを過ぎた6時間後にSTSを投与すれば前臨床の腫瘍増殖抑制も限局例小児の生存も損なわれない。逆に同時/早期投与では化学保護（抗腫瘍効果減弱）が起こりうる。転移例ではACCL0431で生存低下が報告され、STS適応は非転移例に限定される（confidence:high）。

全身投与の腫瘍効果減弱・血液内耳関門通過の制約を回避する戦略が局所/経鼓室投与である。前臨床ではSTS含有ヒアルロン酸ゲルの経鼓室投与が製剤pH 6.5でも8.0でも同等に外有毛細胞(OHC)脱落を低減した（NaClゲルは無効）一方、保護幅は前投与時間や担体粘度に依存しうる（confidence:medium）。ただし全身STSを確実に代替できる局所薬はまだ同定されていない（confidence:medium・暫定）。STS以外の候補（NAC・デキサメタゾン・アミホスチン等）は抗酸化機序を共有するが臨床効果は限定的・未確立である（confidence:low・暫定）。

カバレッジ（この知識の確からしさ範囲）

背骨(anchor): — 全身STSの前臨床〜臨床31本を集約したJCOナラティブレビュー（2024、全文精読）。承認用法・2機序・ピボタルRCT効果量・6時間遅延による抗腫瘍両立を中核に据える。補完: （小児耳毒性管理レビュー、全文＝スクリーニング/グレーディング/非推奨薬）／（SR・小児局所、暫定）。
反映範囲: CIHL保護を中心に、機序→全身STS（承認・効果量・タイミング）→局所投与→候補薬→モニタリング/試験設計まで統合。成人領域はSR/MA2本（成人プラチナ耳毒性・成人HNC CRT）で補完（いずれも暫定）。
確定（full-text）: ・・。
暫定(全文未取得): ・・・・・・・（note_status=provisional-abstract）。各研究のRoB内訳・サブ群解析の検出力等は未確認。
飽和目標: 騒音性は抗酸化物質の前臨床SR/MAを1本反映した。アミノグリコシド耳毒性に対する保護薬、新規内耳ドラッグデリバリー（関連内耳ドラッグデリバリー）、神経栄養因子・遺伝子治療の中核SR/GLを次回優先で取得し、CIHL以外の保護戦略へ背骨を拡張する。

病態・基礎

CIHLは小児がん患者で不可逆かつ高頻度（シスプラチン50–70%、報告により75–100%）で、言語発達・学業・QOL・将来の認知に影響する。
分子機序: シスプラチンが蝸牛でROS産生（NOX3・キサンチン酸化酵素）を増やし、グルタチオン等の求核物質を消費。酸化ストレス→ミトコンドリア障害・脂質過酸化・炎症（NF-κB/STAT1↑, STAT3↓）・Ca制御異常→有毛細胞アポトーシス。
保護薬の作用機序は抗炎症・化学的不活化(chemical deactivators=求核物質によるシスプラチン不活化)・抗酸化(ROS消去)・カルシウム遮断・バイオロジクス等に分類される。
耳毒性の分子機序の詳細は関連トピック耳毒性の機構を参照（本トピックは保護戦略に焦点）。

治療・保護戦略

全身STS（承認薬・標準）

2機序: シスプラチンとの結合による不活化＋cotransporter-2経由で蝸牛内グルタチオン上昇によるROS抑制。
承認: 生後1か月以上・非転移固形腫瘍（神経芽腫・肝芽腫・上咽頭癌・骨肉腫・胚細胞腫・髄芽腫等）にシスプラチン終了6時間後10–20 g/m²を15分静注（FDA/EMA/MHRA）。
効果量: 前臨床でOHC脱落をシスプラチン単独32–65%→STS併用5–14%に低減。SIOPEL 6 で聴力障害63%→33%（RR 0.52 [95%CI 0.33–0.81]）・生存維持、ACCL0431 で56%→29%（P=.00022）。
抗腫瘍効果との両立（タイミング分離）: 6時間後投与で前臨床の腫瘍増殖抑制・限局例小児の生存を損なわない。同時/早期投与は化学保護（抗腫瘍減弱）リスク。転移例ではACCL0431で生存低下→非転移例に限定。
用量・製剤の実臨床: 適応外STS五水和物(STS-P)は実臨床で年齢・癌種を問わず忍容（IRR 14%、重篤AEなし）。多変量で年齢≥5歳・20 g/m²・治験製剤がCIHLリスク低下と関連したが点推定は不確実（後ろ向き・少数）（confidence:low・暫定）。

局所/経鼓室投与（全身の腫瘍効果減弱を回避）

経鼓室STS含有ヒアルロン酸ゲルは前臨床でpH 6.5・8.0いずれもOHC脱落を同等に低減（NaClゲルは無効）。保護幅は前投与時間・担体粘度に依存しうる（confidence:medium）。
STS以外の局所薬では前臨床70・臨床8研究からデキサメタゾン・NACが候補化したが、デキサメタゾンは臨床的意義に乏しく、NACもわずかに有効にとどまり、全身STSを確実に代替できる局所薬は未同定（confidence:medium・暫定）。
鼓室内ステロイド注射の耳毒性予防効果はエビデンス不十分。

その他の候補薬

抗酸化/求核機序を共有する候補としてアミホスチン・デキサメタゾン・ゲニステイン・イチョウ葉・リコピン・NAC・ポリダチン・STSが同定されるが、臨床効果は概ね候補段階で未確立（confidence:low・暫定）。
非推奨: アミホスチン・ジエチルジチオカルバメートは耳毒性予防に推奨されない。シスプラチン投与間隔の変更も有意な利益なし。

成人領域（暫定）

成人プラチナ耳毒性SR（RCT19+準実験5、1673例）で6介入（STS・コルチコイド・セルトラリン・スタチン・マルチビタミン・D-メチオニン）に軽度の予防効果、STSが最有力（confidence:medium・暫定）。
成人頭頸部癌CRTのMAでは低用量シスプラチンCRT(≤40 mg/m² 週1)のみが生存維持下に耳毒性低減（RR 0.350 [95%CI 0.228–0.536]）、ネダプラチンCRTにも有意傾向（RR 0.273 [95%CI 0.077–0.963]）（confidence:medium・暫定）。
小児CIHLのリスク層別（ACCL0431二次解析）: STS保護効果は5歳未満（OR 0.08 [95%CI 0.02–0.32]）・神経芽腫/肝芽腫/髄芽腫（OR 0.1 [95%CI 0.02–0.45]）で最大（confidence:medium・暫定）。

モニタリング

スクリーニング: ASHAは化療終了1か月・3か月後の評価を推奨。COG/専門家は6歳まで毎年・6–12歳は2年毎・12歳以降は5年毎の聴力検査を提案。高音域聴力検査が推奨されるが日常実装は不十分。
グレーディング: ASHA基準（単一周波数20 dB以上等）に加え、Chang・TUNE分類が高音域変化を取り込み細分化。小児試験ではSIOPグレーディングが用いられる。
リハ: 必要に応じ補聴器・人工内耳でコミュニケーション・言語発達を支援。

予後・経過

全身STSは非転移例で標準的な聴力保護策として確立。現時点でこれを確実に代替する局所薬はなく、保護の標準は依然として全身STS（適切なタイミング投与）に依存する。

騒音性難聴に対する保護（前臨床・abstract暫定）

抗酸化物質の前臨床SR/MA: 騒音曝露に対する抗酸化耳保護を齧歯類で統合したSR/MA（定性35研究・定量27研究）で、ABR（2,000–32,000 Hz）を指標とした全解析で抗酸化物質併用群が騒音単独群より一貫して耳保護効果を示した（平均差で評価、CAMARADES/SYRCLEで前臨床RoB評価）。ただしSYRCLE RoBで全適格研究が高バイアス・異質性が大きく、効果は可変的（confidence:low・abstract暫定。動物実験で臨床外挿不可・抗酸化物質の種類/用量が混在・検索は2022年6月まで）。本トピックの飽和目標である「騒音性耳毒性保護」領域への最初の差分で、CIHL中心の背骨を補完する。

更新履歴

2026-06-04（横断スイープ・新着上乗せ）: 騒音曝露への抗酸化耳保護の前臨床SR/MA（齧歯類、定性35/定量27研究、ABRで一貫した保護・ただし全研究高バイアス）[PMID:41014902・abstract暫定]を新節「騒音性難聴に対する保護」・最新トピックに反映。飽和目標「騒音性耳毒性保護」への最初の差分(confidence:low)。paper_count 10→11。アンカー維持。
2026-06-03: 全身STSレビュー（JCO 2024, 全文）を新アンカーに設定し、CIHL保護の中核を再構成。差分6件を反映（うち全文3件）: STSレビュー（2機序・承認用法・ピボタルRCT効果量・6時間遅延で抗腫瘍両立）／小児耳毒性管理[PMID:40296470, 全文]（スクリーニング/Chang・TUNE・SIOPグレーディング・非推奨薬・転移例の生存懸念）／経鼓室STSゲル前臨床[PMID:41493913, 全文]（pH 6.5・8.0で同等にOHC保護）／候補薬俯瞰（NAC等8物質）／小児試験設計／実臨床STS-P。アンカーをSR候補からfull-text全身STSレビューへ格上げ、paper_count 4→10。関連に内耳ドラッグデリバリー追加。
2026-06-02: シスプラチン耳毒性保護の差分3件を反映（abstract-only 暫定）。成人プラチナ耳毒性SR・成人HNC CRT MA・小児ACCL0431二次解析を追加。paper_count 1→4。
2026-06-01: 初版作成（abstract-only 暫定）。小児CIHL予防の局所投与耳保護薬SRを狭い暫定背骨として反映。

参照論文

— アンカー: 全身STSの前臨床〜臨床31本を集約。2機序・FDA/EMA/MHRA承認用法（6h後10–20 g/m²・非転移）・ピボタルRCT効果量・6時間遅延で抗腫瘍両立 (Meijer 2024, J Clin Oncol / narrative-review / Lv.3 / confidence:high / full-text / OA)
— 補完: 小児化療誘発耳毒性の管理。スクリーニング(ASHA/COG)・Chang/TUNE/SIOPグレーディング・STSは非転移で推奨/転移例で生存懸念・アミホスチン等は非推奨 (Oh 2025, J Audiol Otol / narrative-review / Lv.5 / confidence:medium / full-text / OA)
— 差分(局所): 経鼓室STSヒアルロン酸ゲルがpH 6.5・8.0で同等にOHC脱落を低減（NaClゲル無効）、前臨床 (Videhult Pierre 2026, Otol Neurotol / translational / Lv.5 / RoB:some-concerns / confidence:medium / full-text / OA)
— 差分(候補薬): 小児CIHLの耳保護候補8物質(アミホスチン・デキサメタゾン・ゲニステイン・イチョウ葉・リコピン・NAC・ポリダチン・STS)を抗酸化機序で俯瞰 (Araujo 2024, Braz J Biol / narrative-review / Lv.5 / confidence:low / 暫定)
— 差分(方法論): 小児耳保護試験の設計指針。前臨床統合・embedded/free-standingデザイン・SIOP基準/中央判定・新規エンドポイント・DNA採取 (Freyer 2023, J Cancer Surviv / expert-opinion / Lv.5 / confidence:medium / 暫定)
— 差分(実臨床): 適応外STS-Pは年齢・癌種問わず忍容(IRR 14%)、SIOP Grade≥2 が30%、年齢≥5歳/20 g/m²でリスク低下 (Ma 2025, Pediatr Blood Cancer / cohort / Lv.4 / RoB:high / confidence:low / 暫定)
— 統合(局所): STS以外の局所投与耳保護薬による小児CIHL予防を体系化、デキサメタゾン・NACが候補だが臨床効果は限定的でSTS代替の局所薬は未同定 (Masroor 2026, Drug Deliv / sr-ma / Lv.1 / RoB:some-concerns / confidence:medium / 暫定)
— 統合(成人): 成人頭頸部癌CRTで低用量CRTのみ生存維持下に耳毒性低減(RR 0.350)、ネダプラチンCRTにも有意傾向 (Marchetti 2025, Support Care Cancer / sr-ma / Lv.1 / RoB:some-concerns / confidence:medium / 暫定)
— 統合(成人): 成人プラチナ耳毒性RCT19+準実験5を統合、6介入に軽度予防効果でSTSが最有力 (Correa-Morales 2024, Clin Otolaryngol / sr-ma / Lv.1 / RoB:some-concerns / confidence:medium / 暫定)
— 差分(サブ群): ACCL0431二次解析、STS保護効果は5歳未満・神経芽腫/肝芽腫/髄芽腫で最大 (Ohlsen 2025, Pediatr Blood Cancer / rct / Lv.2 / RoB:some-concerns / confidence:medium / 暫定 / OA)
— 差分(騒音性): 抗酸化物質の前臨床SR/MA(齧歯類・定性35/定量27研究)、ABRで一貫した耳保護効果・全研究高バイアス (Novanta 2026, Braz J Otorhinolaryngol / sr-ma / Lv.5 / SYRCLE / RoB:high / confidence:low / 暫定)

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